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富馬酸丙酚替諾福韋合成工藝改進

作者:admin 時間:2020-12-10 16:41

  富馬酸丙酚替諾福韋(1)是由美國吉利德科學公司研發的新型抗乙肝病毒藥物,於2016年11月獲美國FDA批準上市,是近10年內被批準用於治療慢性乙肝的第一個藥物。於2018年11月獲得國家藥品監督管理局批準上市,該藥物靶向性強,耐受性良好,服藥劑量僅為上一代抗乙肝病毒藥物替諾福韋二吡呋酯的十分之一即能達到同樣的治療效果。

  近年來對1及其類似物的研究報道逐漸增多,其中1的合成已有綜述文獻進行報道,均需要以替諾福韋(2)為起始原料。2首先與苯酚或者亞磷酸三苯酯反應得到3 ((R)-9-(2-(苯基磷酰基甲氧基)丙基)腺嘌呤),再被氯代得到4((R)-9-(2-(((苯基)(氯代)(磷酰基)甲氧基)丙基)腺嘌呤),4與L-丙氨酸異丙酯縮合得到5(9-((R)-2-(((S)-((1-(異丙氧基羰基)乙基)氨基)苯氧基磷酰基)甲氧基)丙基)腺嘌呤),5為一對非對映異構體,主要由化合物6(9-((R)-2-(((S)-(((S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)氨基)苯氧基磷酰基)甲氧基)丙基)腺嘌呤)和化合物7(9-((R)-2-(((R)-(((S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)氨基)苯氧基磷酰基)甲氧基)丙基)腺嘌呤)組成(Chart 1),經過手性製備柱分離或者拆分析晶得到6,然後與富馬酸成鹽得到1(Scheme 1)。

  2容易吸水,形成穩定的水合物,影響3的製備;

   4的合成有三種方法,分別以環丁碸、乙腈或者甲苯為溶劑與氯化亞碸反應,其中使用環丁碸和乙腈為溶劑時,所得5純度和選擇性均較差,需要使用手性製備柱純化分離,不適合工業生產;專利報道使用甲苯為溶劑,反應48至96 h可以得到90%以上非對映異構體純度的4,然而研究發現按照該專利條件,反應體係過於粘稠難以攪拌,並且非對映異構體純度約70%,難以達到90%以上;

  ③ 文獻中5的合成均需要使用不穩定的L-丙氨酸異丙酯,然而市場僅銷售L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽,需要先將鹽酸鹽遊離得L-丙氨酸異丙酯,工業化生產時增加遊離工序,操作複雜,且造成資源浪費和成本提高。

  針對以上問題,趙博士對關鍵工藝參數進行研究,以幹燥的替諾福韋為起始原料,與亞磷酸三苯酯取代,再經過氯代,縮合,析晶純化,然後與富馬酸成鹽,共五個工序得到富馬酸丙酚替諾福韋,總收率32.2%,化學純度99.92%,非對映異構體純度99.99%。其結構經DSC,NMR,MS,元素分析、XRD和比旋度確證,結果證明該路線工藝穩定,操作簡便,產品收率、化學純度和非對映異構體純度均較高,適合工業化生產。

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